経口TKIが抗認知症薬として浮上
既存の抗認知症薬に上乗せ
2023年04月04日 16:20
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フランス・Sorbonne UniversityのBruno Dubois氏らは、probableアルツハイマー病（AD）で軽度～中等度の認知機能低下を有すると診断され、コリンエステラーゼ阻害薬（ChEI）またはNMDA受容体拮抗薬メマンチンの治療を最低6カ月間受けている患者を対象に、経口チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）masitinibの上乗せ効果を検証する国際第Ⅲ相多施設共同プラセボ対照二重盲検ランダム化比較試験AB09004を実施。プラセボと比べmasitinib上乗せで認知機能が有意に改善したとAlzheimers Res Ther（2023; 15: 39）に発表した。同氏らは「AD患者に対するTKIの有効性を初めて示した第Ⅲ相試験」としている。
用量固定アームと漸増アームで検討
masitinibはマスト細胞およびミクログリア／マクロファージの活性阻害により神経変性疾患において神経保護作用を示し、小規模の第Ⅱ相試験では軽度～中等度ADの進行を遅延することが示されていた。
AB09004試験では、probable ADの臨床診断基準に合致し、ベースラインのMini-Mental State Examination（MMSE）スコアが12～25点（軽度～中等度の認知症に相当）で6カ月以上ChEI／メマンチンまたは両薬による標準治療を受けていた50歳以上の患者を登録。①用量固定アーム：370例（年齢中央値73歳）をmasitinib 4.5mg/kg/日またはプラセボを投与する群に1：1でランダムに割り付け、②用量漸増アーム：278例（同72歳）をmasitinibまたはプラセボを初期用量4.5mg/kg/日で12週間投与後6.0mg/kg/日まで漸増する群に2：1でランダムに割り付けーそれぞれ標準治療に上乗せして24週間投与した。
主要評価項目は、ADの認知機能の評価尺度（Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale；ADAS-cog）スコア（範囲0～70、高スコアほど認知機能が低下）および日常生活機能の評価尺度（Alzheimer's Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory scale；ADCS-ADL）スコア（範囲0～78、低スコアほど日常生活機能が低下）の24週時におけるベースラインからの変化量とした。
4.5mg/kg/日の24週間投与で日常生活機能も改善傾向
解析の結果、用量固定アームではADAS-cogスコアの変化量はプラセボ群の0.69（機能低下が促進）に対しmasitinib 4.5mg群で－1.46（機能が改善）と有意な認知機能低下の遅延効果が認められた（最小二乗平均差－2.15、97.5％CI －3.48～－0.81、P＜0.001）。
ADCS-ADLスコアに関しても、プラセボ群の－0.81（機能低下が促進）に対しmasitinib 4.5mg群で1.01（機能が改善）と、有意ではないものの日常生活機能の改善傾向が認められた（最小二乗平均差1.82、97.5％CI －0.15～3.79、P＝0.038）。
また、24週時の認知機能の改善率（臨床的奏効率）は、プラセボ群の13％に対しmasitinib 4.5mg群で22.5％と有意に高かった（オッズ比1.96、95％CI 1.11～3.46、P＝0.020）。
一方、用量漸増アームでは、ADAS-cogスコア（最小二乗平均差－0.43、97.5％CI －1.81～0.95、P＝0.483）、ADCS-ADLスコア（同0.20、－1.64～2.04、P＝0.807）のいずれもmasitinib 6.0mg漸増群とプラセボ群に有意差はなかった。
masitinibの安全性プロファイルは既報と同等だった。治療下での有害事象の発現率は、masitinib 4.5mg群が87％、同6.0mg漸増群が86％、プールしたプラセボ群が77.5％だった。プールしたプラセボ群と比べてmasitinib群で最も多く見られた非致死性の重篤な有害事象は、好中球減少症（4.5mg群／6.0mg漸増群各3例）、肺炎（4.5mg群3例）、Stevens-Johnson症候群（6.0mg漸増群3例）だった（全て1.6％）。
以上の知見を踏まえ、Dubois氏らは「ChEIまたはメマンチンによる標準治療へのmasitinib 4.5mg/kg/日の24週間投与の上乗せは、軽度～中等度AD患者における認知機能低下を有意に遅延し、安全性プロファイルも許容できるものだった」と結論。「masitinibの治療標的から見て、今回の結果はマスト細胞およびミクログリア／マクロファージが軽度～中等度ADの病態生理に関与している可能性を示唆するものだ」と付言している。
（太田敦子）
