― 論文 ― 『遺伝性ATTRアミロイドーシスに対するsiRNA製剤patisiranとASO製剤inotersenによる遺伝子治療』 （N Engl J Med 2018; 379: 11-21、22-31） 研究の背景：従来の治療では疾患の進行を完全には抑制できない 遺伝性ATTRアミロイドーシス（トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー）は、トランスサイレチン（TTR）遺伝子変異に起因する常染色体優性の遺伝性疾患である。本症は、末梢神経障害、自律神経障害、心筋症を主徴とし、自然経過では発症から10～15年で死亡する難病である。本症患者に沈着するアミロイドの前駆蛋白質であるTTRのほとんどが肝臓で産生されることから、1990年代から全世界で本症に対する肝移植が実施されているが（Lancet 1993; 341: 1113-1116 ）、その侵襲性や適応となる患者が少ないなどの課題があった。2000年代に入り、TTRの天然構造である四量体の不安定化が本症発症の原因であることが明らかになり（Cell 2005; 121: 73-85 ）、TTR四量体安定化薬が開発され、その有効性が証明された（Neurology 2012; 79: 785-792、 JAMA 2013; 310: 2658-2667 ）。しかし、疾患の進行を完全には抑制できないなどの課題が残っていた。 遺伝性ATTRアミロイドーシスは典型的な毒性機能獲型（gain of toxic function）の疾患であり、また動物モデルでTTR遺伝子をノックアウトしても明らかな表現型を呈さないことが知られている。また、前述したようにTTRのほとんどが肝臓で産生されるため核酸医薬品のデリバリーが比較的容易であることから、本症は遺伝子サイレンシングの手法を用いた遺伝子治療の良い標的であると考えられていた。