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ESC、中和剤で急性大出血の79%を止血

第Xa因子阻害薬中和剤の第IIIb/IV相試験の中間解析結果

 2016年09月01日 07:05
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 第Xa因子阻害薬の中和剤であるandexanet alfaにより、第Xa因子阻害薬に伴う急性大出血の79%を効果的に止血できることが示された。 andexanet alfaの第Ⅲb/IV相試験である ANNEXA-4試験の中間解析報告により明らかになったもので、カナダ・McMaster UniversityのStuart J. Connolly氏らが、欧州心臓病学会(ESC2016)で発表し、N Engl J Med8月30日オンライン版)に同時掲載された。

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3カ国22施設での前向き市販後調査

 アピキサバン、リバーロキサバン、エドキサバンなどの第Xa因子阻害薬は、静脈血栓塞栓症の予防・治療や非弁膜症性心房細動患者の脳梗塞予防への有効性が期待される一方、中和剤が存在しなかったことから、これらの阻害薬投与に伴う大出血への対応に懸念が残されていた。andexanet alfaは、第Xa因子阻害薬の抗凝固作用に対する特異的中和剤として開発された遺伝子組み換え型ヒト第Xa因子デコイで、第Xa因子阻害薬との高い親和性により、直接作用型および間接作用型いずれの第Xa因子阻害薬の抗凝固活性も中和する。

 ANNEXA-4は、既にandexanet aflaが上市されているカナダ、米国、英国の22施設で進行中の前向き多施設オープンラベル単群第Ⅲb/IV相試験で、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、エノキサパリンのいずれかの第Xa因子阻害薬の投与後18時間以内に急性大出血を生じた18歳以上の患者を対象に、 andexanet afla投与(ボーラス投与+2時間点滴静注)の安全性および有効性が検討されている。今回は同試験における中間解析結果が報告された。

 対象は全例、血栓性イベントおよび心血管疾患の既往を有しており、救急搬送後andexanet alfaボーラス投与までの平均時間は4.8時間だった。andexanet alfaを15~30分ボーラス投与したのち2時間点滴静注し、 30日間追跡した。投与量は第Xa因子阻害薬の種類と投与時期を基に、ボーラス400mg+点滴480mg、またはボーラス800mg+点滴960mgのいずれかを選択した。

重篤な有害事象なく、迅速かつ強力に抗凝固作用を中和

 安全性評価は67例(平均年齢77.1歳)を対象に行った。その結果、 infusion reaction 、第Xa因子/第X因子抗体、andexanet alfa中和抗体の出現は認められなかった。一方、血栓性イベントが12例(18%:心筋梗塞1例、脳卒中5例、深部静脈塞栓症7例、肺塞栓症1例など、重複あり)で発生し、 10例(15%)が死亡した。死亡例のうち心血管イベントによると考えられたのは6例だった。

 有効性の評価は、andexanet alfa投与前の抗第Xa因子活性が75ng/mL以上(エノキサパリンは0.5IU/mL以上)だった47例(平均年齢77.1歳)で行った。有効性評価群における抗Xa因子阻害薬の内訳は、リバーロキサバン26例、アピキサバン20例、エノキサパリン1例だった。いずれにおいても抗第Xa因子活性はandexanet alfa投与後、迅速かつ大幅に変化し、リバーロキサバン群ではボーラス投与終了時に投与前に比べ89%(95%CI 58~94)低下し、2時間点滴静注終了時の低下は86%(同55~93)だった。アピキサバン群ではボーラス投与終了時に93%(同87~94)、2時間点滴静注終了時に92%(同85~94)の活性低下が示されている。

12週間で79%の患者の大出血を「大変良好」または「良好」に止血

 急性大出血の発生部位は消化管が53%、頭蓋内が43%と多く、その他は4%だった。臨床上の止血効果は、頭蓋内出血はCTまたはMRI画像、消化管出血はヘモグロビン値およびヘマトクリット値を基にした事前基準に則し、「大変良好」「良好」「不良」「効果なし」に分類評価した。その結果、andexanet alfa点滴静注後12時間で「大変良好」または「良好」な止血効果が得られたのは有効性の評価を行った47例中37例(79%)、消化管出血の84%、頭蓋内出血の80%だった。

 以上のANNEXA-4試験の中間解析結果からConnolly氏らは「andexanet alfaのボーラス投与+2時間点滴投与は、重篤な有害事象を生じることなく抗第Xa因子活性を迅速かつ大幅に中和し、andexanet alfa点滴静注後12時間で第Xa因子阻害薬に伴う急性大出血患者の79%に効果的な止血効果をもたらすことが示された。血栓性イベントに関しては今後対照試験で検討していく必要がある」としている。

(坪山容子)

  

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