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好酸球「除去」する新薬、重症喘息の増悪を半減

抗好酸球モノクローナル抗体benralizumab、2件の第Ⅲ相試験の成績

 2016年09月12日 07:00
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イメージ画像 (c)Getty Images

 高用量の吸入ステロイド薬(ICS)と長時間作用性β2刺激薬(LABA)による治療でもコントロール不良な重症喘息患者に対する追加治療薬として、抗好酸球モノクローナル抗体benralizumabの有効性と安全性を検証するために実施された第Ⅲ相臨床試験であるCALIMA試験とSIROCCO試験の成績が、欧州呼吸器学会(ERS 2016、9月3~7日、ロンドン)で発表された。Benralizumabは、インターロイキン(IL)-5を直接のターゲットとする抗IL-5モノクローナル抗体のメポリズマブやreslizumabとは異なり、IL-5受容体のαサブユニット(IL-5Rα)に結合するモノクローナル抗体。NK細胞などを介して好酸球を「除去」する作用があるとされている。重症喘息患者計約2,500例を対象とした両試験では、プラセボ群に比べbenralizumab群で年間の増悪率が最大で約50%低下。肺機能や喘息症状の改善も認められ、安全性も確認されたという。両試験の成績はLancet2016年9月4日オンライン版:CALIMA試験SIROCCO試験)に掲載されている。

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CALIMA試験:日本を含む11カ国で実施

 CALIMA試験の対象は、日本を含む11カ国303施設で登録された12~75歳の重症喘息患者1,306例。高用量のICSとLABAで治療してもコントロール不良で、試験開始前の1年間に2回以上の増悪を経験している患者とした。 高用量のICSとLABAへの追加治療として、benralizumab30mgを4週ごとに投与する群(Q4W群)と、最初の3回は4週ごとに投与し、その後8週ごとに投与する群(Q8W群)、プラセボを投与する群(プラセボ群)の3群にランダムに割り付けた。いずれも皮下投与で、介入期間は56週だった。

 ベースラインでの血中好酸球数が300cells/μL以上だった728例を対象とした主解析の結果、48週時点の年間増悪率はプラセボ群に比べQ4W群で36%、Q8W群で28%それぞれ低下。一方、血中好酸球数が300cells/μL未満の患者を対象とした解析でも、増悪率はプラセボ群に比べQ4W群で36%、Q8W群で40%それぞれ低下していた。また、プラセボ群に比べQ4W群およびQ8W群では肺機能が有意に改善し、さらにQ8W群では喘息症状スコアの改善も認められた。

 最も頻度が高かった有害事象は鼻咽頭炎で、その発生率はQ4W群+Q8W群で20%、プラセボ群で21%だった。次いで喘息症状の悪化が多く、Q4W群+Q8W群で12%、プラセボ群で15%だった。

SIROCCO試験:8週ごとの投与で48週時点の増悪率が51%低下

 一方、SIROCCO試験の対象は17カ国374施設の12~75歳の喘息患者1,205例。喘息の診断から1年以上経過しており、高用量のICSとLABAによる治療にもかかわらず試験開始前の1年間に2回以上の増悪を経験している患者とした。同試験でもCALIMA試験と同じレジメンの3群にランダムに割り付け、ベースラインでの血中好酸球数が300cells/μL以上だった患者809例を対象とした主解析を行った。

 その結果、48週時点の年間増悪率は、プラセボ群に比べQ4W群で45%、Q8W群で51%それぞれ低下した。一方、血中好酸球数が300cells/μL未満の患者では、プラセボ群に比べQ4W群で30%、Q8W群で17%それぞれ低下した。また、プラセボ群に比べQ8W群では肺機能と喘息症状スコアの有意な改善も認められた。 最も頻度が高かった有害事象は喘息症状の悪化で、発生率はQ4W群+Q8W群で13%、プラセボ群で19%だった。次いで鼻咽頭炎が多く、Q4W群+Q8W群で12%、プラセボ群で12%だった。

 なお、CALIMA試験では4例(全例がbenralizumab治療群)、SIROCCO試験では5例(benralizumab治療群3例、プラセボ群2例)が死亡したが、いずれも治療に関連した死亡ではないとしている。

「4週ごと」よりも「8週ごと」の投与が優れる可能性

 以上の成績を踏まえ、CALIMA試験の論文の筆頭著者でカナダ・University of British ColumbiaのJ. Mark FitzGerald氏は、Lancetのプレスリリースで「重症の喘息をコントロールするための新たな治療選択肢が求められていたが、両試験の結果は好酸球増多を伴う重症喘息に対する追加治療としてのbenralizumab投与を支持するものだ」と説明している。

 また、SIROCCO試験の論文の筆頭著者で、米・Wake Forest School of MedicineのEugene Bleecker氏は「既に高用量のICSとLABAによる治療を受けているにもかかわらず、コントロール不良の重症喘息患者に対する治療選択肢はほとんどなかった」と指摘。「現在、こうした患者層に対する治療薬として、IL-5を直接のターゲットとするメポリズマブとreslizumabの2剤があるが、benralizumabはこれら2剤とは異なりIL-5受容体をターゲットとすることで好酸球を除去できる。今回の試験でも、benralizumab を投与された患者では治療開始から4週目までにほとんど除去されていることが確認された」としている。

 一方、米・Washington UniversityのMario Castro氏は、両試験に関する同誌の付随論評(2016年9月4日オンライン版)で、benralizumabを4週ごとに投与した群に比べ、8週ごとに投与した群で増悪率や症状スコアなどの改善度が高かったことを指摘。「医療費も4週ごとの治療に比べ半減できることを考慮すると、前者よりも後者の治療レジメンの方が優れている可能性がある」との見解を示している。また、「投与回数が少なくて済むのであれば、こうした生物学的製剤を喘息患者に対してより早期に使用することや、小児患者に使用することも考慮できるかもしれない」としている。

(岬りり子)

  

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