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骨粗鬆症治療薬から鎮痛薬?

ドラッグリポジショニングにつなげる抗鎮痛作用の機序を解明

 2017年07月21日 06:15

 既存薬から新たな効果を見いだし臨床応用につなげるドラッグリポジショニングが進む中、骨粗鬆症治療薬ビスホスホネートから鎮痛薬が登場する道筋が示された。岡山大学自然生命科学研究支援センターの加藤百合氏、同センター准教授の宮地孝明氏らを含む共同研究グループがビスホスホネートによる疼痛改善メカニズムを、PNAS 2017年7月18日のオンライン版で明らかにした。

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クロドロン酸が神経細胞からのATP分泌を遮断

 ビスホスホネート製剤は現在、第三世代まであるが、これまで東北大学の研究グループは治療効果が弱い分、副作用も少ない第一世代の同製剤に鎮痛効果があることを確認していた。

 疼痛を惹起する神経伝達を遮断する上で、共同研究グループが着目したのは神経伝達の起点となる伝達物質の分泌機構だ。今回、第一世代のビスホスホネート製剤のクロドロン酸(国内未承認)を用いて、伝達物質の分泌に必須である小胞型神経伝達物質トランスポーターを阻害するか否かを検証した。

 その結果、クロドロン酸は小胞型神経伝達物質トランスポーターの1つである小胞型ヌクレオチドトランスポーター(VNUT)を選択的かつ可逆的に極めて低濃度で阻害し、神経細胞からのアデノシン三リン酸(ATP)分泌を遮断することが明らかになった。

炎症性サイトカイン産生を抑制し抗炎症効果も

 同研究グループは、VNUTが塩素イオンで輸送が活性化され(スイッチオン)、逆にケトン体で不活性化される(スイッチオフ)分子スイッチを持っていることを既に確認していたが、今回、クロドロン酸は選択的にスイッチオフし、疼痛に関与する輸送活性を抑制する薬剤であることを突き止めた()。神経因性疼痛・炎症性疼痛モデルマウスを用いてクロドロン酸の鎮痛効果を検討したところ、生理食塩水を添加したマウスに比べて疼痛の閾値が有意に上昇し、プレガバリンよりも高かったという。 

図. VNUTを標的としたクロドロン酸の鎮痛効果

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(2017年7月18日プレスリリース)

 一方、VNUT遺伝子欠損マウスにクロドロン酸を投与しても鎮痛効果は認められず、同薬がVNUTを標的として鎮痛効果を発揮していることが示された。 さらに共同研究グループは、慢性疼痛の原因である慢性炎症にも着目。クロドロン酸は免疫細胞からのATP分泌を遮断することで炎症性サイトカイン産生を抑制し、抗炎症効果を発揮することを見いだすとともに、非ステロイド抗炎症薬(NSAID)に比べてその効果が大きく、ステロイド薬と同等であるなどが示された。

 慢性疼痛患者は世界人口の20~25%とされており、糖尿病やがんなどの神経因性疼痛や、がん、痛風、関節リウマチなどの炎症性疼痛に対する管理は重要な課題である。しかし、副作用の少ない効果的な鎮痛薬は開発されておらず、共同研究グループによる今回の結果は、輸送体を標的とした全く新しいタイプの鎮痛薬・抗炎症薬としての可能性を示すもの。クロドロン酸は欧米で骨粗鬆症治療薬として既に使用されており、ヒトでの安全性が実証されている。

 ドラッグリポジショニングによって、薬剤開発の期間短縮や開発コストの軽減が可能になり、より早く実用化につなげられることが期待される。

  • 岡山大学自然生命科学研究支援センター、同大学大学院医歯薬学総合研究科、松本歯科大学、久留米大学、東北大学、九州大学、東京農業大学、味の素(株)

(田上玲子)

  

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