研究の背景：BEACONが治療選択を、BREAKWATERがそのタイミングを変えた BRAFV600E変異※は、大腸がんの中で5～10%に見られる予後不良のサブタイプとして知られる。このBRAF変異大腸がん治療を大きく変えたのがBEACON試験である。同試験の結果、既治療例に対する二次治療としてBRAF阻害薬エンコラフェニブ＋EGFR阻害薬セツキシマブ（EC）療法が標準となり、BRAF変異大腸がんは「化学療法が効きにくい疾患」から「Targeted Therapy（標的治療）が可能な疾患」へとパラダイムシフトした（J Clin Oncol 2021; 39: 273-284）。ただし実臨床では、まず化学療法を導入し、タイミングを逃さずEC療法へ移行する、という時間軸や判断指標が悩みどころであった。※本稿の主題は免疫療法が第一選択となるMSI-High／dMMR症例ではなく、MSS／pMMRのBRAFV600E変異陽性大腸がんである。 この標的治療を一歩進めたのがBREAKWATER試験である（N Engl J Med 2025; 392: 2425-2437）。同試験は、一次治療でのEC＋mFOLFOX6（フルオロウラシル＋レボホリナートカルシウム＋オキサリプラチン）療法の有効性を示し、同レジメンは昨年（2025年）11月に日本でも承認された（関連記事：「エンコラフェニブ、結腸・直腸がんに対する併用療法の一変承認を取得」）。一方で、EC療法が早い段階で導入される以上、無効後の治療をどう設計するかという疑問がわれわれに問われている。本稿ではBREAKWATER試験の成績を概説し、その先の後方治療を考えるヒントとしてBAYONET試験やLadaika氏らの報告にも触れる。