日本人大腸がんに「過去の腸内細菌」の痕跡

研究の背景：腸内細菌は大腸がんの原因なのか、結果なのか

　日常臨床において、40歳代以下のいわゆる若年発症大腸がんに遭遇する機会が確実に増えていると感じる外科医は少なくないだろう。食生活の欧米化だけでは説明しきれないほど、日本の大腸がん罹患率は国際的にも高い水準にある。

　この背景因子として熱い視線が注がれていたのが、腸内細菌叢である。とりわけ Fusobacterium nucleatum（F. nucleatum）は、大腸がん患者の便や腫瘍組織から高頻度に検出されることが繰り返し報告されてきた。

　しかし、臨床医や研究者の前には常に「鶏が先か、卵が先か問題」が立ちはだかっていた。その細菌が発がんを引き起こした（Driver）のか。それとも、腫瘍が形成され粘膜微小環境が変化した結果として、その細菌が定着・増殖した（Passenger）にすぎないのか。

　大腸がんの成立（Adenoma-Carcinoma Sequence）には数十年単位の長い歳月を要する。進行がんとして診断された時点の便や組織をいくら詳しく調べても、発がんの引き金が引かれた数十年前の腸内環境を見ていることにはならない。こうした極めて長期間にわたる因果関係の解明に、一部の大腸菌（pksアイランド保有株）などが産生する遺伝毒性物質「コリバクチン（colibactin）」が手がかりとなるかもしれない。

　コリバクチンは宿主細胞のDNAに鎖間架橋や二本鎖切断を引き起こし、極めて特徴的な変異パターンを残す。重要なのは、一度ゲノム上に刻まれたこの「傷跡（変異シグネチャー：SBS88およびID18）」は、原因となった細菌がその後腸内から消失しても、がん細胞のクローン進化とともにその後も細胞に受け継がれるという点だ。つまり、現在の腸内細菌を調べるだけでなく、がん細胞に蓄積した変異を読み解くことで、過去にどのようなDNA損傷が生じたのかを推定できる可能性がある。

　国立がん研究センターや大阪大学などの研究グループは、細菌毒素「コリバクチン」が宿主DNAに残す変異シグネチャーを手がかりに、日本人大腸がんの発生過程を解き明かす研究を Nature Genetics に報告した（Nature Genetics 2026; 58: 2211-2225）。従来の「診断時の便検査」だけでは見えなかった発がんの初期プロセスに迫る成果を紹介したい。