新規siRNA薬の長期有効性を確認

ORION-3試験

2023年01月19日 18:10

　英・Imperial College LondonのKausik K. Ray氏らが、新機序のLDLコレステロール（LDL-C）低下作用を有する低分子干渉RNA（siRNA）医薬品inclisiranの有効性を検討したORION-1の延長試験であるORION-3の結果をLancet Dibetes Endocrinol（2023年1月5日オンライン版）に発表。「inclisiranの年2回投与は、4年間の長期試験においてもLDL-C低下作用を維持した」と述べた。

ORION-1試験の薬剤投与群をinclisiran単独群として継続

　Inclisiranは、肝におけるPCSK9の産生を抑制することでLDL-C低下作用を発揮する低分子干渉RNA（siRNA）医薬品である。複数の用量設定でinclisiranを1回または2回投与したプラセボ対照第Ⅱ相試験のORION-1試験では、プラセボ群に対し、inclisiran 1回投与群で27.9～41.9％、2回投与群で35.5～52.6％、LDL-Cを有意に低下させることが確認された（N Engl J Med 2017; 376:1430-1440）。また、1年後の安全性データも報告されている（関連記事「新機序LDL-C低下薬、1年後も安全性確認」）。

　ORION-3はORION-1を完遂した患者を対象とした非盲検延長試験であり、ORION-1でinclisiranを投与された患者は用量、回数にかかわらず同薬300mgを年2回皮下注投与（inclisiran単独群）、ORION-1でプラセボ群に割り付けられた患者には、day360までエボロクマブ140mgを隔週で皮下投与し、その後は試験終了までinclisiran 300mgを年2回投与した（スイッチ群）。

　主要評価項目は、inclisiran単独群におけるORION-1の開始時点からORION-3のday 210までのLDL-C低下率（両試験を合わせたinclisiran累積曝露期間は約570日）。副次評価項目と探索的評価項目は、day 1,440（4年間）までのLDL-C値とPCSK9濃度の低下率とした。

Day 210でLDL-Cは47.5％低下

　ORION-1でinclisiranを投与された370例中290例がinclisiran単独群、プラセボ群に割り付けられた127例中92例がスイッチ群としてORION-3に参加することに同意。inclisiran単独群のうち233例（80％）、スイッチ群のうち80例（87％）が4年間の追跡期間を終了した。

　試験の結果、day 210時点でinclisiran単独群のLDL-Cは1.56mmol/L（60.3mg/dL）低下しており（95%CI －1.68～－1.44mmol/L）、低下率は47.5％だった（同－50.7～－44.3％、P＜0.001）。

　inclisiran単独群では4年間でinclisiran 300mgを9回投与したが、この期間のLDL-Cの時間平均（time-averaged）低下率は44.2％（95%CI 47.1～41.4％）、PCSK9濃度の低下範囲は62.2～77.8％だった。

　注射部位の有害事象発生率はinclisiran単独群で14％（284例中39例）、スイッチ群で14％（87例中12例）だった。また、試験薬との関連が否定できない重篤なイベント発生率はそれぞれ1％（3例）、1％（1例）だった。

結果の解釈には試験デザインの理解が必要

　考察でRay氏らは「長期作用を有するinclisiranの特徴から不可避ではあったが、今回の長期試験のデザインには注意すべき微妙な点が幾つかある」と述べ、その1つとしてベースラインの設定の困難さを挙げている。

　非盲検であるORION-3の開始時点でinclisiran単独群の患者は、inclisiranを既に1～2回投与されており、ORION-1の終了時点でLDL-Cは少なくとも20％低下していた。ORION-3の主要評価項目が、inclisiran単独群におけるORION-1開始時点のLDL-Cと比べたday 210でのLDL-C低下率とされたのはこのためである。　

　さらに同氏は「非盲検の延長試験でプラセボ群の設定がなかったことから、プラセボによる補正が行われなかった」と指摘。inclisiranの3件の第Ⅲ相試験（ORION-9、ORION-10、ORION-11）の統合解析（J Am Cardiol 2021; 77: 1182-1193）では平均50.5％のLDL-C低下が報告されたが、同解析ではプラセボによる補正がなされていたことから「47.5％という今回の結果は、「有効性の低減を示しているわけではない」と記している。

　最後にRay氏らは「ORION-3は年2回のinclisiranを反復投与し、前向きに観察した初めての長期試験であり、inclisiranの安全性と有効性を確認する結果となった」と結論している。

（木本 治）