待望されるアルドステロン合成酵素阻害薬

研究の背景：治療抵抗性高血圧はかなり多い

　わが国には多くの降圧薬が存在し、作用機序別のクラスだけでも以下の10種類に上る。

カルシウム（Ca）拮抗薬

アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬（ARB）

アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬

直接的レニン阻害薬

利尿薬

β遮断薬

α遮断薬

ミネラルコルチコイド受容体（MR）拮抗薬

中枢性交感神経抑制薬

古典的血管拡張薬

　しかし、「利尿薬を含むクラスの異なる3剤の降圧薬を用いても血圧が目標まで下がらない高血圧症」と定義される治療抵抗性高血圧症の患者は多数存在し、一般診療において数パーセント、高血圧の専門外来では半数以上がそうであるとされている（日本高血圧学会『高血圧治療ガイドライン2019』）。

　また、Ca拮抗薬、ARBあるいはACE阻害薬、サイアザイド系利尿薬の3剤で目標血圧に達しない場合の対応として、増量や服用法の変更に次いで挙げられているのがMR拮抗薬の追加である（前掲ガイドライン）。実際、最近のMR拮抗薬はMR選択性が高く、女性化乳房のような副作用が生じにくく、広く使われるようになりつつある（私自身も処方の機会が増えている、関連記事「腎保護薬の主役をうかがうMR拮抗薬」）。

　しかし、MR拮抗薬は代償性の高レニン血症、高アンジオテンシンⅡ血症、高アルドステロン血症を誘導し、MRを介さない経路で臓器障害を生じる可能性があるという。そこで、現在開発中なのが、アルドステロン合成酵素阻害薬baxdrostatである（図１）。

図１．アルドステロン、コルチゾルの合成経路とbaxdrostatの作用点

(N Engl J Med 2023; 388: 464-467)

　baxdrostatはコルチゾルの合成酵素（図1のCYP11B1の部位）をほぼ阻害せずに、アルドステロン合成酵素（図１のCYP11B2の部位）を選択的に阻害するらしい（阻害活性が100：1）^※。

　同薬の第Ⅰ相試験（健常者に投薬して、安全性や薬物動態を検討するための臨床試験：Hypertens Res 2023; 46: 108-118）とほぼ同時に、第Ⅱ相試験（第Ⅰ相試験で安全性が確認された用量の範囲内で、少数の患者を対象に、治験薬の安全性、有効性、用法、用量を探索するための臨床試験）の結果がN Engl J Medに報告された（N Engl J Med 2023; 388: 395-405）。

　極めて良好な結果であり、今後、第Ⅲ相試験〔既存治療との比較のための二重盲検ランダム化比較試験（RCT）〕、上市へと進む可能性が高いと考えご紹介したい。